Vijf vrienden vertrekken voor een vakantie naar een afgelegen huisje in het bos. Ze hebben lekker eten, drank en muziek en zijn helemaal "ready to party!' Maar dan komen ze iemand tegen die ziek is? Hij blijkt geifecteerd te zijn met een vleesetende bacterie. Al gauw probeert iedereen zijn eigen hachje te redden. En sommigen gaan daarbij over lijken?
Selene (Kate Beckinsale) is een vampier die met haar clan al jaren onder de mensheid leeft. Haar taak, als 'Death Dealer', neemt ze uiterst serieus. Haar doel is om uiteindelijk hun grootste vijand, "The Lycans" (weerwolven), uit te roeien. Een strijd die al eeuwen duurt, maar welke door de tussenkomst van een mens een mysterieuze wending zal krijgen...